Sebuah pasukan penyelidikan di Jepun telah menemui cara untuk melemahkan tisu seperti parut yang padat yang menghalang ubat daripada sampai ke tumor pankreas. Dengan mensasarkan isyarat kolagen, mereka meningkatkan pergerakan terapi antibodi dan nanoperubatan melalui model kanser 3D.
Kanser pankreas terkenal sebagai salah satu kanser yang paling sukar dirawat. Kini, saintis di Jepun mengatakan bahawa mereka telah menemui cara untuk melemahkan salah satu pertahanan terbesarnya: dinding tisu yang padat seperti parut yang menghalang ubat-ubatan yang kuat daripada sampai ke sel-sel tumor.
Dalam satu kajian baru diterbitkan Dalam jurnal Small, penyelidik dari Universiti Okayama dan Universiti Tohoku melaporkan bahawa menyekat laluan isyarat kolagen utama boleh membuka penghalang fibrotik ini dan meningkatkan penghantaran ubat kanser moden yang besar dalam model makmal kanser pankreas.
Kerja ini tertumpu pada kolagen, sejenis protein struktur yang membantu memberikan bentuk dan kekuatan kepada tisu. Dalam tumor pankreas, kolagen bertimbun dalam lapisan tebal, mewujudkan persekitaran mikro fibrotik yang kaku yang bertindak seperti perisai di sekeliling sel kanser. Perisai itu telah lama dipersalahkan atas prestasi buruk banyak terapi, termasuk ubat antibodi dan nanoubat, yang lebih besar daripada molekul kemoterapi tradisional.
Kajian yang diketuai oleh Hiroyoshi Y. Tanaka, seorang penolong profesor di Sekolah Siswazah Perubatan, Pergigian dan Sains Farmaseutikal di Universiti Okayama, melangkah lebih jauh. Ia menunjukkan bahawa kolagen bukan sekadar penghalang fizikal, tetapi juga utusan biokimia yang secara aktif memburukkan fibrosis dan menyekat penembusan ubat.
Tanaka dan rakan-rakannya menumpukan pada reseptor domain diskoidin 1, atau DDR1, reseptor pada permukaan sel yang diaktifkan oleh kolagen. Apabila kolagen mengikat pada DDR1, ia mencetuskan laluan isyarat yang menggalakkan lebih banyak fibrosis, mengetatkan cangkerang luar tumor.
"Penemuan kami mendedahkan bahawa isyarat kolagen, bukan hanya kepadatan fizikalnya, memainkan peranan penting dalam menghalang penghantaran ubat," kata Tanaka dalam satu siaran berita.
Pasukan ini membina model kultur sel tiga dimensi termaju yang meniru persekitaran fibrotik kanser pankreas manusia. Tidak seperti kultur sel rata dalam piring, model 3D dapat menangkap dengan lebih baik bagaimana sel dan matriks ekstraselular, termasuk kolagen, berinteraksi dalam tumor sebenar.
Dengan menggunakan model ini, para penyelidik menguji apa yang berlaku apabila isyarat DDR1 disekat. Mereka mendapati bahawa perencatan DDR1 menyekat isyarat yang didorong oleh kolagen dan membolehkan ubat makromolekul, seperti terapi antibodi dan nanoubat, meresap dengan lebih mudah melalui tisu fibrotik.
"Dengan menghalang DDR1, kita boleh mengganggu lata isyarat ini, melonggarkan penghalang fibrotik, dan membolehkan akses yang lebih baik untuk agen terapeutik," tambah Tanaka.
Sepanjang perjalanannya, para penyelidik menemui satu komplikasi yang mengejutkan dan berpotensi penting yang melibatkan kelas ubat yang dipanggil perencat MEK. Ubat-ubatan ini, yang menyasarkan laluan penggalak pertumbuhan dalam sel-sel kanser, telah diuji dalam kanser pankreas tetapi tidak memberikan manfaat yang diharapkan dalam ujian klinikal.
Dalam model 3D, perencat MEK memang menyerang sel kanser, tetapi ia juga meningkatkan penghasilan kolagen I, komponen utama penghalang fibrotik. Kolagen tambahan itu menebalkan tisu di sekitar tumor dan menjadikannya lebih sukar untuk ubat menembusinya.
"Kami mendapati bahawa walaupun perencat MEK boleh menyerang sel-sel kanser, ia juga secara tidak sengaja menguatkan penghalang fibrotik, menjadikan penembusan ubat lebih sukar," tambah Tanaka.
Pasukan itu menyifatkannya sebagai pemburukan penghalang fibrotik yang disebabkan oleh terapi. Dalam erti kata lain, ubat yang bertujuan untuk melawan kanser mungkin membantu tumor mempertahankan dirinya dengan menguatkan perisai kolagen.
Yang penting, apabila isyarat DDR1 disekat, kesan sampingan berbahaya ini diterbalikkan. Penghalang fibrotik menjadi longgar, dan pergerakan ubat bertambah baik semula. Ini menunjukkan bahawa menggabungkan perencat DDR1 dengan ubat-ubatan seperti perencat MEK boleh menjadikan rawatan tersebut lebih berkesan dengan menghalang tumor daripada mengeraskan pertahanannya.
"Mengenal pasti dan mengatasi kesan ini secara asasnya boleh mengubah cara terapi kombinasi direka untuk kanser pankreas," tambah Tanaka.
Kanser pankreas mempunyai antara kadar survival terendah di kalangan kanser utama, sebahagiannya kerana ia sering didiagnosis lewat dan menentang banyak rawatan. Persekitaran mikro fibrotiknya adalah sebab utama mengapa. Penemuan baharu ini menekankan bahawa menangani persekitaran ini bukan sahaja tentang memecahkan halangan fizikal, tetapi juga tentang mengganggu rangkaian isyarat yang mengekalkannya.
Selain kanser pankreas, kajian ini mungkin mempunyai implikasi untuk penyakit fibrotik lain, di mana pembentukan kolagen mengehadkan seberapa baik ubat dapat mencapai sasarannya. Keadaan seperti fibrosis hati, fibrosis paru-paru dan penyakit jantung tertentu juga melibatkan kolagen yang berlebihan dan tisu yang mengeras.
Dengan mentakrifkan semula kolagen sebagai komponen struktur dan isyarat, kajian ini menunjukkan strategi yang lebih luas: menggabungkan ubat yang menyerang sel kanser atau tisu berpenyakit dengan agen yang memprogram semula atau melonggarkan matriks fibrotik di sekelilingnya.
Para penyelidik mengatakan langkah seterusnya adalah untuk mengesahkan perencatan DDR1 dalam model yang lebih maju dan, akhirnya, dalam persekitaran klinikal. Mereka bertujuan untuk mereka bentuk rawatan kombinasi yang serentak menyasarkan sel tumor dan persekitaran fibrotiknya, dengan matlamat untuk membantu ubat-ubatan yang menyelamatkan nyawa mencapai tempat yang paling diperlukan.
Ketika kanser pankreas terus mencabar pakar onkologi di seluruh dunia, usaha sama dari universiti Okayama dan Tohoku ini menawarkan hala tuju yang penuh harapan: daripada hanya membuat ubat yang lebih kuat, ubah medan perang supaya terapi sedia ada dan masa depan akhirnya dapat ditembusi.
sumber: Universiti Okayama