Penyelidik UC San Diego telah mengenal pasti enzim yang menghancurkan kromosom dalam sel kanser, memacu evolusi pesat dan rintangan ubat. Penemuan ini membuka laluan baharu untuk berpotensi memperlahankan atau menghentikan beberapa tumor yang paling agresif.
Selama lebih sedekad, saintis telah mengetahui bahawa kebanyakan kanser paling berbahaya berkembang secara tiba-tiba dan dahsyat, menghancurkan kromosom menjadi kepingan dan menyambungkannya semula dengan cara yang huru-hara. Apa yang mereka tidak tahu ialah apa yang menyalakan fius tersebut.
Penyelidik di Universiti California San Diego kini mengatakan bahawa mereka telah menemui percikan api itu: satu enzim yang boleh menyusup ke dalam kromosom yang terdedah dan memecahkannya, membantu tumor menyesuaikan diri dengan cepat dan menentang rawatan.
Kerja, diterbitkan dalam jurnal Science, mengenal pasti enzim yang dipanggil N4BP2 sebagai pemacu utama proses yang dikenali sebagai kromotripsis. Dalam kromotripsis, sel kanser boleh mengalami berpuluh-puluh hingga ratusan perubahan genetik dalam satu peristiwa, mempercepatkan evolusinya secara mendadak dan bukannya mengumpul mutasi DNA secara perlahan-lahan dari semasa ke semasa.
Chromothripsis telah muncul sebagai enjin perkembangan kanser yang biasa dan berkuasa. Saintis menganggarkan bahawa kira-kira satu perempat daripada kanser manusia menunjukkan tanda-tandanya, dan dalam beberapa jenis tumor kadarnya jauh lebih tinggi. Kanser tulang yang agresif seperti osteosarcoma hampir selalu membawa kekacauan genomik seperti ini, dan banyak kanser otak juga membawanya.
Kajian baharu itu akhirnya berjaya mengenal pasti punca molekul di sebalik fenomena ini, menurut penulis kanan Don Cleveland, seorang profesor perubatan selular dan molekul di Sekolah Perubatan UC San Diego dan ahli Pusat Kanser UC San Diego Moores.
“Penemuan ini akhirnya mendedahkan 'percikan' molekul yang mencetuskan salah satu bentuk penyusunan semula genom yang paling agresif dalam kanser,” kata Cleveland dalam satu siaran berita. “Dengan mencari apa yang memecahkan kromosom pada mulanya, kita kini mempunyai titik intervensi baharu dan boleh diambil tindakan untuk memperlahankan evolusi kanser.”
Kromotripsis biasanya bermula apabila sesuatu yang tidak kena berlaku semasa pembahagian sel. Daripada dipisahkan secara sekata kepada dua sel anak, satu kromosom individu boleh terkandas dalam gelembung membran kecil yang rapuh yang dipanggil mikronukleus. Mikronukleus ini tidak stabil. Apabila ia pecah, kromosom di dalamnya terdedah kepada enzim pemotong DNA, yang dikenali sebagai nuklease.
Sehingga kini, tiada siapa yang tahu nuklease yang bertanggungjawab terhadap pemecahan kromosom besar-besaran yang dilihat dalam kromotripsis. Tanpa maklumat itu, adalah mustahil untuk mereka bentuk ubat yang mungkin menyekat proses pada sumbernya.
Untuk menyelesaikan misteri tersebut, pasukan UC San Diego beralih kepada strategi saringan berasaskan pengimejan. Mereka secara sistematik memeriksa semua nuklease manusia yang diketahui dan diramalkan dalam sel kanser hidup, memerhatikan dalam masa nyata untuk melihat enzim mana yang memasuki mikronukleus dan merosakkan DNA.
Satu enzim menonjol. N4BP2 secara uniknya mampu menyelinap ke dalam mikronukleus dan memecahkan kromosom yang terperangkap.
Mencari suspek hanyalah langkah pertama. Untuk menunjukkan bahawa N4BP2 sebenarnya menyebabkan kromotripsis, para penyelidik mengeluarkan enzim tersebut daripada sel-sel kanser otak. Apabila N4BP2 dihapuskan, pemecahan kromosom menurun mendadak. Apabila pasukan itu memaksa N4BP2 memasuki nukleus utama sel yang sihat, kromosom yang utuh mula pecah.
Eksperimen-eksperimen tersebut menjadikan peranan enzim itu tidak dapat disangkal, menurut penulis pertama Ksenia Krupina, seorang felo pasca doktoral di UC San Diego.
“Eksperimen-eksperimen ini menunjukkan kepada kita bahawa N4BP2 bukan sahaja berkorelasi dengan kromotripsis. Ia sudah memadai untuk menyebabkannya,” kata Krupina dalam siaran berita. “Ini merupakan penjelasan molekul langsung pertama tentang bagaimana pemecahan kromosom yang dahsyat bermula.”
Para saintis kemudian mengkaji melangkaui hidangan makmal untuk melihat sama ada aktiviti N4BP2 muncul dalam tumor sebenar. Mereka menganalisis lebih daripada 10,000 genom kanser manusia daripada pelbagai jenis kanser. Tumor dengan tahap ekspresi N4BP2 yang tinggi mempunyai lebih banyak kromotripsis dan penyusunan semula struktur dalam DNA mereka.
Tumor yang sama juga membawa lebih banyak DNA ekstrakromosomal, atau ecDNA. Ini adalah kepingan DNA bulat yang terletak di luar kromosom utama dan selalunya mengandungi salinan tambahan gen pemacu kanser. EcDNA telah menjadi tumpuan utama dalam penyelidikan kanser kerana ia sangat berkaitan dengan rintangan rawatan dan pertumbuhan tumor yang agresif.
Penemuan baharu menunjukkan bahawa ecDNA adalah sebahagian daripada tindak balas rantai yang lebih besar. Apabila N4BP2 mencetuskan kromotripsis, serpihan DNA yang terhasil boleh menimbulkan ecDNA, yang kemudiannya membantu tumor hidup dan berkembang maju di bawah tekanan kemoterapi, radiasi atau ubat yang disasarkan.
Dengan meletakkan N4BP2 pada permulaan lata ini, kajian ini menawarkan cara baharu untuk memikirkan beberapa kanser yang paling degil, di mana terapi standard sering gagal dan tumor cepat berulang.
Memahami pencetus kromotripsis akhirnya boleh membawa kepada strategi rawatan baharu, menurut Cleveland.
“Memahami apa yang mencetuskan kromotripsis memberi kita cara baharu untuk berfikir tentang menghentikannya,” katanya. “Dengan mensasarkan N4BP2 atau laluan yang diaktifkannya, kita mungkin dapat mengehadkan kekacauan genomik yang membolehkan tumor menyesuaikan diri, berulang dan menjadi tahan ubat.”
Sebarang terapi masa hadapan yang bertujuan untuk N4BP2 masih bertahun-tahun lagi. Penyelidik perlu mengetahui lebih lanjut tentang cara enzim berfungsi dalam sel normal, sama ada ia mempunyai peranan penting di luar kanser, dan cara terbaik untuk menyekat aktivitinya tanpa menyebabkan kesan sampingan yang berbahaya.
Namun begitu, penemuan ini menandakan satu langkah besar ke hadapan dalam menyingkap bagaimana kanser berkembang begitu cepat dan mengapa sesetengahnya menjadi hampir mustahil untuk dirawat. Dengan menjejaki laluan daripada satu enzim kepada kromosom yang hancur, DNA bulat dan tumor yang tahan ubat, pasukan UC San Diego telah membuka barisan hadapan baharu dalam usaha untuk mengakali keupayaan kanser untuk berubah.